靶向PD-L1和4-1BB的双抗安全有效，四价双特异性抗体技术曾获BMS和德国默克青睐丨医麦猛爆料
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2020年5月1日/医麦客新闻 eMedClub News/--PD-L1是一个经过验证的有效肿瘤靶点，已经有多款PD-L1产品获得FDA批准上市，目前国内外PD-L1的研发热度不减；在百时美施贵宝（BMS）和辉瑞（Pfizer）等巨头公司的带领下，CD137（4-1BB）也逐渐成为一个新生的热门靶点。
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近日，F-star Therapeutics将这两个靶点组合在一起，开发了一款靶向PD-L1和CD137的双特异性四价抗体 FS222，并且在动物模型中取得了积极的试验成果。
另外，该题为《FS222, a CD137/PD-L1 tetravalent bispecific antibody exhibits low toxicity and anti-tumor activity in colorectal cancer models》研究成果发表于同行评审期刊 Clinical Cancer Research 上。
▲ 图片来源：clincancerres.aacrjournals
靶向PD-L1和CD137的双特异性抗体
F-star Therapeutics在Clinical Cancer Research 上发表的FS222的临床前数据，证明了靶向PD-L1和CD137（4-1BB）的双特异性四价抗体FS222的安全性和有效性。
随着患者对免疫检查点抑制剂耐药，对于复发性或难治性癌症患者，仍然存在对其它选择方案的高度未满足临床需求。
基于此，F-star公司开发了靶向PD-L1和CD137（4-1BB）的双特异性四价抗体FS222。FS222以PD-L1依赖性方式来阻断PD-L1和激活CD137+ 肿瘤反应性T细胞从而根除肿瘤。
而日前发表在Clinical Cancer Research 上的临床前数据，证明了FS222的安全性和有效性。该公司表示有望在今年晚些时候向监管部门提交FS222的临床申请。
另外，国内靶向PD-L1和CD137的双特异性抗体研发进度更快一些。2019年2月25日，科望生物同时靶向PD-L1和4-1BB的四价双特异性抗体ES101，获得中国药监局审评中心（CDE）临床试验默示许可在中国开展临床试验。
FS222安全有效
研究人员在同源肿瘤小鼠模型中，研究了FS222的抗肿瘤效果、生存获益、药动学和肝脏毒性。
临床前数据显示双特异性四价抗体 FS222 具有协同增效作用，并具有强大的CD4 +和CD8 + T细胞活化作用，并在多次的体外实验中，研究人员发现，FS222的作用优于PD-L1和CD137单抗组合。
在PD-L1和CD137耐药的小鼠模型中，无论是单药还是联合治疗，FS222都诱导了肿瘤的完全消退，同时伴有CD8+ T细胞的激活。并在小鼠模型，观察到FS222显著延长了MC38 syngeneic小鼠模型的生存期。
此外，在小鼠模型中，研究人员发现一个与FS222同源作用机制的代替分子，也伴有CD8+ T细胞的激活，该代替分子在同源肿瘤小鼠模型中引起了显著的肿瘤生长抑制和生存益处。
安全性方面，研究人员进行了一项非人灵长类动物剂量范围研究，研究结果表明在剂量高达30 mg/kg的FS222给药下，并没有显示出肝脏毒性。
研究人员表示，通过CD137激动作用，靶向肿瘤微环境中的PD-L1表达区域，FS222有潜力利用集中的、有效的、安全的免疫应答来增强阻滞PD-(L)1轴，以抑制肿瘤免疫应答。
▲ Neil Brewis博士（图片来源：f-star）
F-star的首席科学官Neil Brewis博士表示：“这些数据支持了我们的观点，FS222可以以更安全的方式胜过CD137和PD-L1单特异性抗体。与使用CD137和PD-L1两单抗组合疗法相比，FS222能够给患者带来更多的益处。我们期待将这种四价双特异性抗体推进临床，以治疗难以治疗的肿瘤。”
F-star：专注于四价双特异性抗体
总部位于英国剑桥的F-star Therapeutics，是一家致力于开发四价双特异性抗体（mAb 2 ™）的临床阶段的生物制药公司。通过与领先的生物制药公司，例如Merck KGaA、AbbVie和Denali Therapeutics等，建立合作伙伴关系，充分发挥F-star的四价双特异性抗体技术和计划的优势。
F-star公司的mAb2™产品是具有完全正常的IgG结构的全长抗体，通过向抗体的Fc区域引入新的结合位点使之产生双特异性。新的Fc结构域称为Fcab™，在具有癌症靶点的Fabs片段中加入这种Fcab结构域。
F-star公司已经证明mAb2™产品可维持普通单克隆抗体的完整功能，且结构完整和稳定，迄今为止，该公司已经开发了数十种mAb2™产品。与传统的单抗对比，mAb2™产品不仅可以同时结合两种抗原，还能拥有传统单抗的优点。
总体来说，mAb2™产品看起来像是一个单克隆抗体；能够像传统单抗一样进行工作；在生产方面与单克隆抗体相同；拥有双特异性，使其拥有超越传统单抗的治疗潜力。
▲ 传统单抗与mAb2™产品的对比（图片来源：f-star）
此外，值得一提的是，F-star公司先前就获得了来自美国制药巨头BMS和德国制药巨头默克（Merck KGaA）的青睐。尽管2017年BMS宣布终止了与F-star公司的合作，据悉是因为“HER-2药物领域的激烈竞争”，随后默克与F-star公司达成了合作，进一步推动了双特异性抗体的开发。
双特异性抗体研发火热
目前，全球有三款双特异性抗体药物获得上市批准，分别是：
2009年，欧盟批准了第一个治疗性双特异性抗体——TrionPharma公司的Catumaxomab（靶向CD3和EpCAM），其结构为三功能双特异性抗体（Triomab），用于治疗癌性腹水。由于过于悲惨的市场销售情况，2017年6月更是官宣永久撤市。
2014年，FDA快速批准Amgen（安进）公司基于BiTE®技术开发的双特异性抗体药物Blincyto（Blinatumomab，靶向CD3和CD19）用于治疗急性B淋巴细胞白血病，它也是第一个获批的靶点为CD19的药物。2019年10月，安进CD3/CD19双抗注射用倍林妥莫双抗（Blinatumomab）在国内申报上市。
2017年11月，FDA快速批准罗氏的双特异性抗体Emicizumab（靶向凝血因子X和因子IXa），用于治疗血友病。2018 年12 月在中国获批上市，是首个在国内获批的双特异性抗体药物。
当前全球处于临床前阶段的抗体药物中有大约20%属于双特异性抗体，而在中国，这一比例数字还略高一些，大约为22%。不过中国的双特异性抗体项目主要集中在II期以前阶段，尚未有双抗药物获批。
中国生物科技公司在双特异性抗体领域的起步虽然较晚，但发展却极为迅速，已有部分企业通过不同的方式建立了双特异性抗体平台，打造了一批进入临床试验的产品，摩拳擦掌的准备进军这个极具潜力的市场。
双特异性抗体领域的研发竞争格局已经火热，许多老牌制药企业与新星之秀的生物科技公司都积极布局，国内企业布局相对较晚，但自2017年以来，双特异性抗体的申报呈现爆发趋势，至今累计有19款双抗申报临床，其中今年有2款双抗申报。（如有遗漏，欢迎留言补充）
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参考资料：
1.https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2020/04/28/1078-0432.CCR-19-2958
2.https://www.businesswire.com/news/home/20200428005746/en/
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